世上有一種罕見病，得上這種病，患者身體會控制不住地“跳舞”，臉部、手臂、軀體不自覺任意地扭動，伴隨步態(tài)不穩(wěn)、言語和吞咽障礙。更可怕的是，該病無法治愈，被認為是世界上最悲傷的“舞蹈”。這種病有一個好聽的名字，叫做“亨廷頓舞蹈病”（Huntington’s disease，HD），又稱亨廷頓病 。

近日，長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心溶酶體新藥研發(fā)團隊楊俊晟博士作為第一作者和唯一通訊作者，在國際知名期刊Autophagy上發(fā)表了題為“A prion-like domain of TFEB mediates the co-aggregation of TFEB and mHTT”的學術論文，報道了亨廷頓病(HD)致病蛋白mHTT與溶酶體生物生成和自噬的主要調(diào)節(jié)因子TFEB（轉(zhuǎn)錄因子 EB）形成共聚集體并可能干擾其功能，并揭示這一現(xiàn)象是由TFEB上的一段朊病毒樣結(jié)構域（PrLD）介導的。

HD是目前已知病因最為明確的神經(jīng)退行性疾病之一，由Huntingtin基因（編碼HTT蛋白）的突變導致。相較于正常HTT，突變的HTT蛋白（mHTT）容易形成聚集體，并容易將細胞中其他蛋白也引入其中，從而影響細胞的正常功能。因此HD研究的一個主要方向是設法降低mHTT水平。

轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）作為溶酶體生物生成和自噬的主要調(diào)節(jié)因子，可以調(diào)控溶酶體與自噬功能，幫助細胞降解蛋白聚集體等“垃圾”，因此被認為是治療包括HD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的潛在靶點。此前陸續(xù)有研究報道TFEB的過量表達有助于HD模型細胞減少mHTT，但在HD小鼠模型中，有研究發(fā)現(xiàn)TFEB的過量表達并未起到預想的降低mHTT以緩解HD癥狀的效果。這一現(xiàn)象頗令人費解。

作者發(fā)現(xiàn)，mHTT形成的聚集體，可通過TFEB上的一段特異氨基酸序列——朊病毒樣結(jié)構域（PrLD）——將TFEB也囊括進聚集體中，并影響其功能（圖1）。這一現(xiàn)象在HD小鼠的模型中也得到了驗證。這很可能就是為什么TFEB的過表達在小鼠中未取得預期效果的原因。

“神經(jīng)退行性疾病治療的一個難點是，如mHTT這樣的致病蛋白可能會直接損害細胞用來對抗它們的機制，降低細胞應對它們的能力，從而使致病蛋白進一步積累，令細胞進入一種惡性循環(huán)，導致疾病的加速進展?！睏羁￡山榻B說。

“但我們也不必因此太沮喪，” 楊俊晟進一步解釋道，“結(jié)合此前報道的TFEB對降低可溶性mHTT的作用，TFEB 激活可能對治療早期HD患者更有價值，而對晚期患者的嚴重mHTT聚集，則可能很難起到預期的作用。另一方面，與TFEB同一家族的轉(zhuǎn)錄因子TFE3在功能上跟TFEB有一定的重疊性，但TFE3并不包含PrLD也不會與mHTT共聚集，因此TFE3可能可以作為治療HD的替代靶點?！?/p>

本文通訊作者楊俊晟研究HD已有近十年的時間。此前他在酵母模型中發(fā)現(xiàn)了mHTT不同構象對細胞骨架可能存在的破壞作用以及細胞內(nèi)相應的調(diào)控機制。2021年，他已在Autophagy發(fā)表觀點性文章，提出了HD中自噬功能缺陷的一種新的模型（圖2）。

該工作獲得了國家自然科學基金面上項目（82071432），浙江省自然科學基金探索項目（LY20H090019）以及綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心青年英才重點項目的支持，由楊俊晟博士帶領中心碩士研究生徐慧琳、張超越等共同完成。

《Autophagy(自噬)》是自噬領域的權威期刊，由美國科學家Daniel Klionsky教授于2005年創(chuàng)辦，主要關注發(fā)表自噬的機制及其與人類健康和疾病的聯(lián)系。最新影響因子為16.016。

楊俊晟，長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心助理研究員、碩士研究生導師。本科畢業(yè)于北京大學生物化學及分子生物學系，2001年畢業(yè)后赴美國留學，2008年于南加州大學獲得分子生物學博士學位。后赴瑞典哥德堡大學從事博士后研究，于2018年底入職長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心。長期從事衰老的細胞分子生物學以及相關疾病de研究，包括HD的潛在治療靶點、溶酶體離子通道的小分子激動劑/抑制劑對衰老和疾病的緩解作用等。在Cell及子刊，Nature Cell Biology, eLife, PNAS, Autophagy等國際頂級雜志先后參與發(fā)表SCI收錄學術論文24篇，其中以第一或通訊作者發(fā)表論文共9篇。

TFEB的PrLD介導了mHTT與TFEB的共聚集

 HD中自噬缺陷的兩種模型

論文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2083857